Como analisar o ECR onde existem diferenças significativas na linha de base, apesar da randomização?

Estou analisando um ECR duplo-cego, controlado por placebo, usando uma ANCOVA em R, onde o "efeito do tratamento" previsto aparece antes da ocorrência do tratamento!

O objetivo do estudo é determinar se o tratamento de uma doença reduz um comportamento específico. Pessoas com a doença e o comportamento foram randomizados 50-50 nos braços de tratamento e controle de placebo.

Como previsto, houve uma interação significativa entre a intervenção e o estado basal da doença (todas as variáveis ​​são intervalo, exceto a "intervenção", que é uma variável fator de dois níveis que identifica o tratamento versus o grupo controle):

MODEL 1:

Call:
lm(formula = follow_up_behavior ~ baseline_behavior + baseline_disease * 
intervention, data = d)

                                   Estimate Std. Error t value Pr(>|t|)    
(Intercept)                            11.28464    0.51177  22.050   <2e-16 ***
baseline_behavior                       0.77872    0.05112  15.234   <2e-16 ***
baseline_disease                        0.36726    0.23110   1.589   0.1146    
interventiontreatment                   0.74738    0.70254   1.064   0.2895    
baseline_disease:interventiontreatment -0.64681    0.31374  -2.062   0.0414 *  

A interação foi prevista porque a intervenção é um tratamento muito eficaz da doença, mas o estado basal da doença varia ao longo de um continuum de quase 0 a muito alto. Portanto, pessoas com doença basal alta obtiveram o maior benefício com o tratamento e, portanto, deveriam ter tido a maior redução na resposta comportamental. Por enquanto, tudo bem.

Em uma cotovia, executei um modelo muito semelhante de comportamento de linha de base :

MODEL 2:

Call:
lm(formula = baseline_behavior ~ baseline_disease * intervention, 
data = d)
                                        Estimate Std. Error t value Pr(>|t|)  
(Intercept)                             -0.6350     0.7620  -0.833   0.4062  
baseline_disease                         0.7422     0.5016   1.480   0.1415  
interventiontreatment                    1.1941     1.0611   1.125   0.2626  
baseline_disease:interventiontreatment  -1.3320     0.6510  -2.046   0.0428 *

Como você pode ver, há uma interação significativa muito semelhante entre o estado da doença e o grupo de intervenção, embora a intervenção ainda não tenha ocorrido. Isso parece ser uma falha de randomização.

Minha principal preocupação é que, como follow_up_behavior está altamente correlacionado com o baseline_behavior, a interação significativa no primeiro modelo é devida à interação preexistente vista no segundo modelo e, portanto, não é uma conseqüência da intervenção.

Minhas perguntas são:

1. Eu realmente tenho um problema?

2. Nesse caso, incluir o comportamento da linha de base como variável de controle no modelo 1 corrige o problema, ou seja, garante que a interação significativa nesse modelo não seja uma conseqüência da interação preexistente vista no modelo 2, mas sim devido à intervenção?

3. Se a inclusão do comportamento da linha de base como controle for insuficiente, há algo que eu possa fazer para salvar o estudo?

Muito obrigado antecipadamente por qualquer ajuda ou idéias.

Se houver dados suficientes para isso, inclua as covariáveis ​​de linha de base mais significativas no modelo, oferecendo uma maneira de ajustar o desequilíbrio de covaraita. Há um livro interessante de Vance Berger que aborda especificamente a questão do desequilíbrio covariável em ensaios clínicos e como detectá-lo.